呂瑞梅 副所長
工業技術研究院生醫與醫材研究所

創新菁英－女傑組

研發新穎藥物傳輸及精準標靶新藥 造福病患

自2015年美國前總統歐巴馬（Barack Obama）提出「精準醫療倡議」開始，全球生醫產業從此邁入嶄新局面。隨著分子生物技術快速進展，出現所謂的「標靶藥物」，不僅療效好，也能大幅減輕副作用。呂瑞梅投入新穎藥物傳輸、精準標靶新藥技術研發近30年，累積豐碩的新劑型技術成果，可應用於癌症、眼科疾病及中樞神經等新藥產品開發，創造產業應用價值。

近年全球掀起精準醫療潮流，各國紛紛投入精準醫療發展，據財團法人生物技術開發中心（DCB）估算，截至2021年12月，全球共有401家已上市或處於臨床研發階段精準療法產品的企業，其中又以標靶藥物布局最久，有322家企業投入標靶藥物相關產品開發。

工研院生醫與醫材研究所副所長呂瑞梅，1997年即已跨入生醫領域，最初是以食品科技背景進入DCB 擔任研究員，主要研究藻類微生物，兩年後轉戰到工研院生醫工程中心（生醫所前身），一待就是20多年，專注於新穎高分子/脂質材料設計、先進藥物傳輸配方技術、標靶藥物設計與專案管理，亮點研發成果包括應用於腦部腫瘤的主動標的血腦障壁（Blood-brain Barrier, BBB）技術、治療腫瘤的抗體- 藥物複合體（ADCs）藥物，以及眼科新劑型新藥開發等。

突破血腦障壁 送藥進腦部組織

「新藥開發是一條漫長又昂貴的過程，」呂瑞梅指出，從藥物探索、臨床前試驗到臨床試驗（Phase I、Phase II、Phase III），再到申請新藥查驗登記（NDA），要成功開發新藥並順利上市，至少需耗費10年以上的時間，因此在規劃開發各項技術的切入點及策略上，優先以能在國際市場上市銷售為考量，同時需要搭配適合產業發展的商業模式，才能創造產值。

以BBB技術為例，由於腦部微血管內皮非常緻密且具有多層細胞，形成屏障，導致多數藥物無法進到血腦障壁，使得腦部病變（如阿茲海默症）或神經病變（如憂鬱症）的治療效果不如預期。當時呂瑞梅看到這項未被滿足的醫療需求，因此帶領團隊花了4年時間開發出可標的至腦部受體的配體（Ligand），然後將其接合在微脂體（Liposome）表面，形成可於體內穩定分布的載體，再將藥物包覆於微脂粒核內，主動標的至血腦障壁層並將藥物攜帶進入腦部組織。

團隊開發出的GSH-liposome，藥物包覆率超過85%，藥含量最高可達2mg/mL，腦部腫瘤與正常組織藥物濃度相差25倍以上，與國際產品相較表現優異。呂瑞梅提及，「當時全世界的藥廠都在尋找這類技術，其中一部分後來技轉給荷蘭腦疾病藥物開發公司To-BBB，將其用於為腦瘤病患進行安全性及劑量評估。這對同仁來說，是很大的鼓舞，因為能夠將實驗室的研究落實到解決病人的問題，提供新的解方。」

瞄準精準給藥和連接鏈穩定性 突破有成

近年標靶藥物成為醫藥市場主流，早在十多年前，工研院生醫所就聚焦次世代標靶藥物研究，算是國內第一波投入的團隊。「當時院裡非常支持我們做前瞻研究，『抗體藥物長效釋控技術』、『抗體- 藥物連接鏈技術』後來也獲得經濟部科技專案支持，讓團隊有更多資源投入新技術研發。」呂瑞梅指出。

典型的ADCs藥物是由抗體（Antibody）、強效藥物（Toxin）和連接鏈（Linker）三個元件所組成，其設計概念是透過抗體專一性，將有毒性的藥物定向送到特定細胞中，藉此迴避藥物毒性作用在非目標細胞上。呂瑞梅提及，「為了做這個題目，我們到國外做訪查、收集資訊，普查專利的切入點，後來決定從精準給藥和Linker穩定性做突破。」

呂瑞梅帶領團隊以Linker設計開發醣胜肽功能性接合鏈技術及高專一性接合鏈技術， 以改善Linker在體內血液不夠穩定、腫瘤受藥率低、Linker接合技術影響藥物活性等問題，此外也開發具關鍵篩選Linker技術及抗體- 藥物共軛複合體候選藥物的評估方法。另一方面，呂瑞梅也同步探詢產業需求，利用市售抗體或與業界合作取得抗體為載具，以具專利的接合鏈技術進行Linker-toxin接合，探討最佳化及再現性的接合條件，以產出最佳療效的ADCs藥物。

「每個專案都會碰到不同的難題，尤其是新藥開發，當年生醫所還未建立知名度，在推廣上更形困難；在研究方面，我們大量使用老鼠腦部做試驗，不僅手要很穩、很巧，還要參考許多研究報告、論文，最後呈現出來的結果，都是經過同仁長時間的努力、一步一腳印累積建構出來的。」呂瑞梅娓娓道出一路以來的甘苦。

建立產業共創模式 加速研究落地

過去的經歷都是下一步發展的基石，呂瑞梅因為選題與產業需求接軌，每年都有企業向她遞出橄欖枝。由於一直以來都是待在研究機構，呂瑞梅也想找機會到業界歷練，2018年她離開工研院進到產業界，相繼擔任過信力生技、碩德生技、豪德生技總經理。

「在這段期間，我的最大的收穫和學習就是，當研發到一定程度，要彰顯價值時，得想清楚未來出路，是要自己取得藥證、自己賣產品？還是要做創新藥物的加值者，將技術授權其他藥廠？定位清楚後，專注發展關鍵的領域，做出差異性，創造競爭優勢。」呂瑞梅說。

擁有豐富實戰與研究背景的呂瑞梅，2021年再度回到工研院時，更能掌握業界需求，進而打造「精準藥物一站式技術平台」，透過不同形式新藥授權或共同開發，建立產業共創模式，在研發初期就與產業共同合作，讓研究成果更快進入市場。

2022年呂瑞梅不僅榮升工研院研究人員最高榮譽「資深正研究員」，並以「新穎標靶青光眼藥物開發計畫」針對青光眼患者研發全球首創雙標靶機制，獲得素有工研院奧斯卡獎之稱的「工研菁英獎」肯定。呂瑞梅提及，「這項計畫最特別的是，我們不只是自己建構model，還與三軍總醫院呂大文醫師合作，除了借重他的專業見解，也透過他的實驗室做另外一方的驗證，讓我們在開發化合物時可以做更有效的遴選。」

擔任科專計畫主持人及主管多年，呂瑞梅始終相信「凡走過必留痕跡」，尤其是新藥開發，「將來有一天自己或家人也可能受惠，所以每一步都要很謹慎。」她認為「功不唐捐」，所有努力都不會白白付出，必然是有回報的。她並且感恩一路以來受到許多貴人引導，「我也以『取之社會、用之社會』來鼓勵自己，希望發揮一己之力，對社會有所貢獻。」

得獎感言－呂瑞梅 副所長

個人投入創新藥物傳輸、精準標靶新藥研發，特別在癌症、眼科、中樞神經等疾病開發許多治療新藥，除了將產品授權國內外公司，也利用科技平台服務生技醫藥產業，協助建構生醫產業的供應鏈，帶動公司投入新藥開發。同時也積極透過IADDS、MitoBit Club、公協會等各種平台引進國際新知、培訓產業研發專才，以成為產業找尋優質藥物或解決方案首選團隊。期許能成為具有「國際視野領導者」和「商業價值創造者」！

除了鑽研科技研發及建立制度，也曾在業界擔任專業經理人，帶領公司團隊完成四項新藥的臨床開發及募資公開發行，增加公司的價值。

公餘擔任國際期刊、科技部、新創公司輔導等委員，將創新技術發展成為優質新藥的經歷分享給更多產學研醫的社群，希望過去累積小小的成績能發揮「取之社會、用之社會、回饋社會」的精神!

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第八屆-產創專輯_呂瑞梅

• 發布日期：2024/02/05
• 最後更新時間： 2024/04/26
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